Publié par : Ricardo Ramirez
Un message de Ricardo Ramírez, docteur en sciences, directeur scientifique de la Fondation MED13L — avec les dernières informations sur nos progrès et nos réalisations.
C'est parti ! Téléchargez la dernière mise à jour dans votre langue et partagez-la avec votre communauté ci-dessous.
Chères familles et chers sympathisants de MED13L,
Nous vous écrivons pour vous tenir informés de l'avancement des programmes de recherche que la Fondation mène au nom de vos enfants et de vos proches. Au cours de l'année écoulée, nos efforts scientifiques sont passés d'une phase initiale de travaux en laboratoire à une stratégie de recherche coordonnée qui englobe la collecte de données cliniques, la découverte de médicaments, le développement de biomarqueurs et la thérapie génique. Vous trouverez ci-dessous un résumé, rédigé en langage simple, de l'état d'avancement actuel de chaque programme, des prochaines étapes et de la manière dont votre participation continue rend tout cela possible.
1. Étude sur l'histoire naturelle (ACTION pour MED13L)
Statut : En cours
Qu'est-ce qu'une étude d'histoire naturelle ?
Une étude d'histoire naturelle est un programme de recherche soigneusement conçu qui suit des personnes atteintes d'une maladie au fil du temps. L'objectif est de comprendre comment le syndrome MED13L se manifeste et évolue à mesure que nos enfants grandissent, quelles compétences se développent, quelles difficultés persistent et comment différents aspects de la santé sont affectés à différents âges. Ce type de données est essentiel, car il offre aux médecins et aux chercheurs une image détaillée de la maladie qui, pour le syndrome MED13L, n'existe tout simplement pas encore.
Pourquoi est-ce important ?
Avant qu’un traitement puisse être testé dans le cadre d’un essai clinique, les autorités de réglementation telles que la FDA exigent des preuves démontrant que les chercheurs comprennent l’évolution naturelle d’une maladie. Les données issues de l’étude de l’histoire naturelle permettent de répondre à des questions essentielles : comment évaluer l’efficacité d’un traitement ? Quels résultats un essai doit-il suivre ? À quoi ressemble l’évolution typique d’une maladie pour pouvoir constater une amélioration ? Sans ces bases, les essais cliniques ne peuvent pas avancer. En bref, l’étude de l’histoire naturelle constitue le pont entre les découvertes en laboratoire et les traitements concrets qui parviennent à vos enfants.
Où en sommes-nous ?
Notre étude ACTION for MED13L menée au Boston Children’s Hospital, sous la direction du Dr Maya Chopra, a réalisé d’énormes progrès :
- Nous comptons actuellement 29 participants inscrits, et notre 30e participant est en train de finaliser la procédure de consentement.
- La collecte des données de la première année, y compris la réalisation de toutes les évaluations neurocomportementales, est terminée pour 26 participants.
- Les visites des autres participants sont prévues au cours du mois prochain.
Ce rythme d'inscription est remarquable et témoigne de l'engagement de toutes les familles qui se sont rendues à Boston, ont participé à des entretiens, se sont soumises à des évaluations et ont fait part des antécédents médicaux de leur enfant à notre équipe de recherche.
Nous espérons pouvoir vous fournir d'ici juin des informations plus détaillées sur les résultats de la première année. Restez à l'écoute, car ce sera la première fois que nous pourrons commencer à partager ce que les données nous révèlent sur le syndrome MED13L dans son ensemble.
Comment vous pouvez nous aider
Cette étude repose sur votre participation. Chaque évaluation réalisée, chaque visite de suivi effectuée et chaque questionnaire renvoyé vient enrichir l'ensemble de données qui permettra, à terme, de définir ce que signifie la « préparation à un essai clinique » pour le syndrome MED13L. Si vous êtes inscrit, merci de rester impliqué : votre participation continue tout au long des trois années de l'étude est essentielle. Les données de la première année n'ont de sens que si nous pouvons les comparer à celles des deuxième et troisième années ; il est donc tout aussi important de revenir pour les visites de suivi que de se présenter à la première. Si vous n'êtes pas encore inscrit et que cela vous intéresse, n'hésitez pas à nous contacter.
2. Réorientation thérapeutique des médicaments
Statut : Recherche en cours — Essai observationnel prévu pour 2027
Qu'est-ce que la réorientation thérapeutique ?
La réorientation thérapeutique est une stratégie qui consiste, pour les chercheurs, à examiner des médicaments déjà autorisés et bien connus pour le traitement d’autres pathologies, afin de déterminer s’ils pourraient également être efficaces contre le syndrome MED13L. Comme la sécurité de ces médicaments a déjà été prouvée chez l’homme, parfois depuis des décennies, ils pourraient potentiellement être mis à la disposition de nos enfants bien plus rapidement qu’un tout nouveau médicament développé à partir de zéro, ce qui peut prendre entre 10 et 15 ans.
Ce que nous avons découvert
En combinant des études sur des neurones dérivés de cellules iPS (dans le cadre desquelles nous cultivons des cellules cérébrales à partir d'échantillons fournis par des patients) et l'analyse de biomarqueurs protéiques plasmatiques, notre équipe de recherche a identifié un candidat-médicament prometteur : un AINS (anti-inflammatoire non stéroïdien) courant qui semble agir sur certaines des différences biologiques que nous observons dans les cellules MED13L. Ce candidat a été mis en évidence indépendamment par deux séries de données distinctes, ce qui renforce notre confiance dans cette découverte.
Important : ces recherches en sont encore au stade des essais en laboratoire et des premières analyses. Nous ne recommandons ni n'approuvons la prise de tout médicament à ce stade. Veuillez ne pas commencer, arrêter ou modifier un traitement sur la base de cette mise à jour. Consultez toujours le médecin de votre enfant avant de prendre toute décision concernant les médicaments.
Prochaine étape : essai observationnel en 2027
Notre objectif est de faire progresser ce candidat vers un essai observationnel, que nous prévoyons de mener en 2027. Un essai observationnel est une étude clinique de phase précoce dans laquelle les participants prennent un médicament sous surveillance médicale, tandis que les chercheurs suivent de près les résultats cliniques, la sécurité et les marqueurs biologiques au fil du temps. Contrairement à un essai clinique randomisé traditionnel, un essai observationnel est conçu pour recueillir des données initiales en conditions réelles afin de déterminer si un médicament présente des effets significatifs au sein de notre population spécifique. Il s'agit d'une étape importante et nécessaire avant de passer à un essai contrôlé de plus grande envergure.
Criblage de médicaments au niveau mitochondrial
Parallèlement, nous menons actuellement un criblage précoce de médicaments axé spécifiquement sur les effets sur les mitochondries du syndrome MED13L. Les recherches menées dans nos laboratoires partenaires ont montré que la perte de MED13L affecte la fonction mitochondriale, c'est-à-dire le mécanisme de production d'énergie au sein des cellules. Nous procédons actuellement à un criblage des médicaments existants afin de déterminer si certains d'entre eux peuvent corriger ces déficits énergétiques. Si nous identifions des médicaments présentant des effets significatifs et sans danger, cela pourrait ouvrir la voie à un deuxième essai observationnel axé sur la restauration de la fonction mitochondriale.
3. Biomarqueurs cliniques
Statut : Recherche en cours — Validation en cours
Que sont les biomarqueurs ?
Un biomarqueur est un indicateur mesurable présent dans l'organisme, tel qu'une protéine dans le sang, qui fournit des informations sur l'état de santé d'une personne ou sur la façon dont elle réagit à un traitement. Dans le cas du syndrome MED13L, disposer de biomarqueurs fiables changerait la donne. Ils nous permettraient de déterminer, grâce à une simple prise de sang, si un traitement produit l'effet biologique escompté, sans avoir à attendre des mois, voire des années, pour observer des changements cliniques.
Où en sommes-nous ?
Grâce à nos recherches en protéomique, une étude à grande échelle portant sur des milliers de protéines présentes dans des échantillons sanguins prélevés chez des personnes atteintes du syndrome MED13L et chez des témoins appariés, nous avons identifié un ensemble de biomarqueurs candidats qui semblent permettre de distinguer de manière fiable les personnes atteintes du syndrome MED13L du reste de la population. Bon nombre de ces protéines sont associées à des voies immunitaires et inflammatoires, ce qui corrobore les observations des familles et des cliniciens.
Que signifie « valider » ?
Nous travaillons actuellement à la validation de ces biomarqueurs potentiels. La validation consiste à confirmer, à l'aide de méthodes d'analyse indépendantes et sur d'autres échantillons de patients, que ces différences protéiques sont constantes et fiables, et ne constituent pas simplement un résultat ponctuel. Il s'agit d'une étape indispensable avant que les biomarqueurs puissent être utilisés en milieu clinique ou servir de critères d'évaluation dans un essai clinique. C'est un peu comme s'assurer que notre « mètre » est précis avant de l'utiliser pour évaluer des traitements.
Comment vous pouvez nous aider : la biobanque
La validation des biomarqueurs repose sur la disponibilité d'un nombre suffisant d'échantillons provenant d'un nombre suffisant de personnes pour confirmer nos résultats. Si vous avez la possibilité de faire don d'échantillons biologiques (tels que du sang) à la biobanque de la Fondation, n'hésitez pas à le faire. Nous travaillons sans relâche à l'enrichissement de cette ressource, et chaque échantillon donné renforce notre capacité à valider des biomarqueurs, à alimenter de futures études et à accélérer la mise au point de traitements. La biobanque est l'un des moyens les plus concrets dont disposent les familles pour contribuer directement aux progrès de la recherche.
4. Thérapie génique MED13L (CRISPRa)
Statut : À long terme — Développement d'une validation de principe en cours
Qu'est-ce que la thérapie génique CRISPRa ?
Si la réorientation thérapeutique des médicaments et le développement de biomarqueurs constituent nos priorités à court terme, la Fondation investit également dans des approches thérapeutiques à plus long terme visant à s'attaquer à la cause profonde du syndrome MED13L. La plupart des personnes atteintes du syndrome MED13L souffrent de cette maladie parce que l'une de leurs deux copies du gène MED13L ne fonctionne pas correctement, une situation appelée haploinsuffisance. La copie saine restante est toujours présente, mais elle ne produit pas à elle seule suffisamment de protéine MED13L.
CRISPRa (activation CRISPR) est une technologie de thérapie génique capable d'augmenter l'activité de la copie intacte d'un gène, en incitant en quelque sorte cette copie saine à travailler davantage et à produire plus de protéines. Il est important de noter que CRISPRa ne coupe ni ne modifie l'ADN. Cette technique utilise une version désactivée de l'outil CRISPR pour stimuler en douceur l'expression génique, ce qui en fait une approche potentiellement plus sûre que l'édition génétique traditionnelle. En termes simples : nous essayons de réactiver le gène MED13L.
Où en sommes-nous ?
En collaboration avec le laboratoire du Dr Nadav Ahituv à l'Université de Californie à San Francisco (UCSF), nous développons actuellement des constructions CRISPRa spécialement conçues pour le gène MED13L. Le laboratoire du Dr Ahituv a déjà démontré que cette approche permettait de corriger avec succès une haploinsuffisance similaire (SCN2A) tant dans des neurones humains que dans des modèles murins. Il s’intéresse désormais à MED13L et travaille activement à l’optimisation des outils moléculaires nécessaires pour stimuler l’expression de MED13L dans des cellules humaines et murines.
Ces travaux en sont encore au stade de la validation de principe : l'équipe s'emploie à identifier les meilleurs guides moléculaires (sgRNA) et à les intégrer dans des vecteurs de délivrance (AAV) capables d'atteindre les cellules cérébrales. Une fois validés, ces outils seront mis à la disposition de nos laboratoires partenaires à travers le monde afin d'être testés sur des modèles cellulaires et animaux du syndrome MED13L.
Pourquoi est-ce important ?
La thérapie génique constitue l'approche la plus directe pour traiter la cause profonde du syndrome MED13L. Bien qu'elle soit plus éloignée de la pratique clinique que la réorientation thérapeutique, chaque étape que nous franchissons aujourd'hui — développement des constructions, essais sur cellules, validation sur des modèles animaux — nous rapproche d'un avenir où un traitement génétique ciblé du syndrome MED13L sera possible. Les données sur l'histoire naturelle, les biomarqueurs et les travaux de réorientation thérapeutique décrits ci-dessus ne sont pas dissociés de cet objectif ; ils y contribuent directement en fournissant l'infrastructure clinique nécessaire pour, à terme, tester les thérapies géniques chez l'homme.
Comment vous pouvez nous aider
Le développement de la thérapie génique dépend de la réussite de tous les programmes précédents. Les données issues de l'étude d'histoire naturelle définissent les critères d'évaluation cliniques qu'un essai de thérapie génique devra mesurer. Les biomarqueurs nous permettent de détecter les changements biologiques. Les travaux de réorientation thérapeutique mettent en place l'infrastructure nécessaire aux essais cliniques et les relations réglementaires dont nous aurons besoin. Votre participation à l'étude d'histoire naturelle, vos dons à la biobanque et votre engagement auprès de la Fondation contribuent tous directement à tracer la voie vers cet objectif à long terme.
Comment tout cela s'articule
Ces quatre programmes ne constituent pas des initiatives isolées : ils sont conçus pour se compléter mutuellement :
- Les données issues de l'histoire naturelle (Happening Now) nous indiquent ce qu'il faut mesurer dans un essai clinique.
- La réorientation thérapeutique (en cours → objectif : mettre au point un essai clinique en 2027) constitue la voie la plus rapide pour mettre un traitement à la disposition des familles.
- Les biomarqueurs (actuellement en service → en cours de validation) nous permettent de mesurer les effets d'un traitement à l'aide d'une analyse sanguine.
- La thérapie génique (à long terme) constitue l'objectif ultime pour s'attaquer à la cause génétique profonde.
Chaque élément renforce les autres. L'étude d'histoire naturelle et les travaux sur les biomarqueurs constituent le socle de tout futur essai clinique, qu'il s'agisse d'évaluer un médicament réorienté ou, à terme, une thérapie génique. Votre participation à l'étude d'histoire naturelle et vos contributions à la biobanque rendent directement possibles tous ces efforts.
Merci de votre attention
Rien de tout cela ne serait possible sans la communauté MED13L. Chaque famille qui s’est inscrite à l’étude d’histoire naturelle, qui a fait don d’échantillons, qui s’est rendue sur les sites de recherche ou qui a simplement continué à soutenir la mission de la Fondation contribue à un programme de recherche qui n’existait pas il y a encore quelques années. Nous construisons quelque chose de concret, et nous le construisons ensemble.
Nous continuerons à vous tenir informés à mesure que nous franchirons de nouvelles étapes. Si vous avez des questions concernant l'un des programmes décrits ici, n'hésitez pas à nous contacter.
Ricardo N. Ramirez, PhD
Directeur scientifique, Fondation MED13L
