Publicado por: Ricardo Ramirez
Uma mensagem de Ricardo Ramírez, PhD, Diretor Científico da Fundação MED13L — com as últimas novidades sobre o nosso progresso e conquistas.
Já disponível! Obtenha a última atualização no seu idioma e partilhe-a com a sua comunidade abaixo.
Caras famílias e apoiantes do MED13L,
Escrevemos para partilhar uma atualização sobre os programas de investigação que a Fundação está a desenvolver em nome dos seus filhos e entes queridos. Ao longo do último ano, os nossos esforços científicos evoluíram de trabalhos laboratoriais em fase inicial para uma estratégia de investigação coordenada que abrange a recolha de dados clínicos, a descoberta de medicamentos, o desenvolvimento de biomarcadores e a terapia genética. Segue-se um resumo, em linguagem simples, sobre o estado atual de cada programa, os próximos passos e como a sua participação contínua torna tudo isto possível.
1. Estudo de História Natural (ACTION para MED13L)
Estado: A decorrer
O que é um estudo de história natural?
Um estudo de história natural é um programa de investigação cuidadosamente concebido que acompanha indivíduos com uma determinada doença ao longo do tempo. O objetivo é compreender como a síndrome MED13L se manifesta e evolui à medida que as nossas crianças crescem, que competências se desenvolvem, que desafios persistem e como os diferentes aspetos da saúde são afetados em diferentes idades. Este tipo de dados é essencial, pois proporciona aos médicos e investigadores uma visão detalhada da doença que, no caso da síndrome MED13L, ainda não existe.
Por que é que isto é importante?
Antes de qualquer tratamento poder ser testado num ensaio clínico, as entidades reguladoras, como a FDA, exigem provas de que os investigadores compreendem a evolução natural de uma doença. Os dados sobre a história natural ajudam a responder a questões fundamentais: como avaliamos se um tratamento está a funcionar? Que resultados deve um ensaio acompanhar? Como é a trajetória típica da doença para que possamos reconhecer uma melhoria? Sem esta base, os ensaios clínicos não podem avançar. Em suma, o estudo da história natural é a ponte entre as descobertas laboratoriais e os tratamentos reais que chegam aos seus filhos.
A nossa situação atual
O nosso estudo ACTION for MED13L no Boston Children’s Hospital, liderado pela Dra. Maya Chopra, registou enormes progressos:
- Temos 29 participantes já inscritos e o nosso trigésimo participante está neste momento a concluir o processo de consentimento.
- A recolha de dados do primeiro ano, incluindo a conclusão de todas as avaliações neurocomportamentais, está concluída para 26 participantes.
- As consultas dos restantes participantes estão agendadas para o próximo mês.
Este é um ritmo de inscrição notável e reflete a dedicação de todas as famílias que se deslocaram até Boston, realizaram entrevistas, submeteram-se a avaliações e partilharam o historial médico dos seus filhos com a nossa equipa de investigação.
Esperamos ter uma atualização mais detalhada sobre os resultados do primeiro ano até junho. Fique atento, pois esta será a primeira vez que poderemos começar a partilhar o que os dados nos revelam sobre a síndrome MED13L no seu conjunto.
Como pode ajudar-nos
Este estudo depende da sua participação. Cada avaliação concluída, cada consulta de acompanhamento a que comparecer e cada questionário devolvido contribui para o conjunto de dados que, em última análise, definirá o que significa a «preparação para ensaios clínicos» no caso da síndrome MED13L. Se já se inscreveu, por favor, mantenha-se envolvido — a sua participação contínua ao longo dos três anos do estudo é fundamental. Os dados do 1.º ano só fazem sentido quando os podemos comparar com os do 2.º e 3.º anos, pelo que regressar para as consultas de acompanhamento é tão importante quanto a primeira. Se ainda não se inscreveu e está interessado, entre em contacto connosco.
2. Reorientação de medicamentos
Estado: Investigação em curso — Ensaio observacional previsto para 2027
O que é a reutilização de medicamentos?
A reutilização de medicamentos é uma estratégia em que os investigadores analisam medicamentos já aprovados e bem conhecidos para outras doenças e estudam se estes também poderão ajudar no tratamento da síndrome MED13L. Uma vez que estes medicamentos já demonstraram ser seguros na população, por vezes há décadas, podem potencialmente chegar às nossas crianças muito mais rapidamente do que um medicamento totalmente novo desenvolvido de raiz, o que pode demorar entre 10 a 15 anos.
O que descobrimos
Através de uma combinação de estudos com neurónios derivados de iPSC (nos quais cultivamos células cerebrais a partir de amostras doadas por doentes) e da análise de biomarcadores proteicos no plasma, a nossa equipa de investigação identificou um candidato a fármaco promissor: um AINE (anti-inflamatório não esteróide) comum que parece abordar algumas das diferenças biológicas que observamos nas células MED13L. Este candidato surgiu de forma independente a partir de duas linhas de evidência distintas, o que reforça a nossa confiança nesta descoberta.
Importante: Esta investigação ainda se encontra em fase laboratorial e de análise preliminar. Não recomendamos nem autorizamos que ninguém tome qualquer medicamento neste momento. Por favor, não inicie, interrompa ou altere qualquer medicação com base nesta atualização. Consulte sempre o médico do seu filho antes de tomar qualquer decisão relativa a medicamentos.
O que se segue: ensaio observacional em 2027
O nosso plano é avançar com este candidato para um ensaio observacional, que pretendemos realizar em 2027. Um ensaio observacional é um estudo clínico em fase inicial, no qual os participantes tomam um medicamento sob supervisão médica, enquanto os investigadores acompanham cuidadosamente os resultados de saúde, a segurança e os marcadores biológicos ao longo do tempo. Ao contrário de um ensaio clínico aleatório tradicional, um ensaio observacional é concebido para recolher evidências iniciais do mundo real sobre se um medicamento apresenta efeitos significativos na nossa população específica. Este é um passo importante e necessário antes de um ensaio controlado de maior dimensão.
Triagem de fármacos mitocondriais
Paralelamente, estamos a realizar um rastreio de medicamentos em fase inicial, centrado especificamente nos efeitos mitocondriais da síndrome MED13L. A investigação realizada nos nossos laboratórios parceiros demonstrou que a perda da proteína MED13L afeta a função mitocondrial, o mecanismo responsável pela produção de energia no interior das células. Atualmente, estamos a analisar medicamentos já existentes para verificar se algum deles consegue corrigir esses défices energéticos. Se identificarmos medicamentos que apresentem efeitos significativos e seguros, isso poderá abrir caminho para um segundo ensaio observacional centrado na recuperação mitocondrial.
3. Biomarcadores clínicos
Estado: Investigação em curso — Validação em andamento
O que são biomarcadores?
Um biomarcador é um indicador mensurável no organismo, como uma proteína no sangue, que nos dá informações sobre a saúde de uma pessoa ou sobre a forma como esta está a responder a um tratamento. No caso da síndrome MED13L, dispor de biomarcadores fiáveis seria revolucionário. Estes permitir-nos-iam avaliar, através de uma simples colheita de sangue, se um tratamento está a produzir o efeito biológico pretendido, sem ter de esperar meses ou anos por alterações clínicas observáveis.
A nossa situação atual
Através da nossa investigação em proteómica, um estudo em grande escala de milhares de proteínas em amostras de sangue de indivíduos com síndrome de MED13L e de controlos correspondentes, identificámos um conjunto de biomarcadores candidatos que parecem distinguir de forma fiável os indivíduos com síndrome de MED13L da população em geral. Muitas destas proteínas estão associadas a vias imunitárias e inflamatórias, o que está em consonância com o que as famílias e os médicos observam.
O que significa «validar»
Estamos agora a trabalhar na validação destes biomarcadores candidatos. A validação consiste em confirmar, através de métodos de análise independentes e em amostras adicionais de doentes, que estas diferenças proteicas são consistentes e fiáveis, e não apenas um achado pontual. Trata-se de um passo necessário antes de os biomarcadores poderem ser utilizados em contextos clínicos ou como parâmetros de avaliação num ensaio clínico. Pense nisso como uma forma de garantir que a nossa «régua de medição» é precisa antes de a utilizarmos para avaliar tratamentos.
Como pode ajudar-nos: O biobanco
A validação de biomarcadores depende da disponibilidade de amostras suficientes de um número adequado de indivíduos para confirmar as nossas descobertas. Se tiver a oportunidade de contribuir com amostras biológicas (como sangue) para o biobanco da Fundação, por favor, considere fazê-lo. Estamos continuamente a trabalhar para expandir este recurso, e cada amostra doada reforça a nossa capacidade de validar biomarcadores, impulsionar estudos futuros e acelerar o prazo para o desenvolvimento de tratamentos. O biobanco é uma das formas mais tangíveis através das quais as famílias podem contribuir diretamente para o progresso da investigação.
4. Terapia genética MED13L (CRISPRa)
Estado: A longo prazo — Desenvolvimento da prova de conceito em curso
O que é a terapia genética CRISPRa?
Embora a reutilização de medicamentos e o desenvolvimento de biomarcadores sejam as nossas prioridades a curto prazo, a Fundação está também a investir em abordagens terapêuticas a longo prazo que visam abordar a causa subjacente da síndrome MED13L. A maioria das pessoas com síndrome MED13L sofre desta condição porque uma das suas duas cópias do gene MED13L não está a funcionar corretamente, uma situação denominada haploinsuficiência. A cópia saudável restante ainda está presente, mas não produz, por si só, proteína MED13L em quantidade suficiente.
A CRISPRa (ativação CRISPR) é uma tecnologia de terapia genética capaz de aumentar a atividade da cópia saudável remanescente de um gene, essencialmente instruindo essa cópia a trabalhar mais e a produzir mais proteína. É importante referir que o CRISPRa não corta nem edita o ADN. Utiliza uma versão desativada da ferramenta CRISPR para aumentar suavemente a expressão genética, tornando-a uma abordagem potencialmente mais segura do que a edição genética tradicional. Em termos simples: estamos a tentar reativar o MED13L.
A nossa situação atual
Em parceria com o laboratório do Dr. Nadav Ahituv na Universidade da Califórnia, em São Francisco (UCSF), estamos atualmente a desenvolver construções CRISPRa especificamente concebidas para o MED13L. O laboratório do Dr. Ahituv já demonstrou que esta abordagem consegue corrigir com sucesso uma condição de haploinsuficiência semelhante (SCN2A) tanto em neurónios humanos como em modelos murinos. Atualmente, voltaram a sua atenção para o MED13L e estão a trabalhar ativamente na otimização das ferramentas moleculares necessárias para aumentar a expressão do MED13L em células humanas e murinas.
Este trabalho ainda se encontra na fase de demonstração de viabilidade — a equipa está a identificar os melhores guias moleculares (sgRNAs) e a incorporá-los em vetores de administração (AAV) capazes de atingir as células cerebrais. Uma vez validados, estes instrumentos serão partilhados com os nossos laboratórios colaboradores em todo o mundo para serem testados em modelos celulares e animais da síndrome MED13L.
Por que é que isto é importante
A terapia genética representa a abordagem mais direta para tratar a causa subjacente da síndrome MED13L. Embora esteja mais distante da prática clínica do que a reutilização de medicamentos, cada passo que damos agora — o desenvolvimento das construções, os testes em células, a validação em modelos animais — aproxima-nos de um futuro em que seja possível um tratamento genético direcionado para a síndrome MED13L. Os dados de história natural, os biomarcadores e o trabalho de reaproveitamento de medicamentos descritos acima não estão separados deste objetivo; contribuem diretamente para ele, fornecendo a infraestrutura clínica necessária para, eventualmente, testar terapias genéticas em pessoas.
Como pode ajudar-nos
O desenvolvimento da terapia genética depende do sucesso de todos os programas anteriores. Os dados da história natural definem os parâmetros clínicos que um ensaio de terapia genética teria de avaliar. Os biomarcadores permitem-nos detetar alterações biológicas. O trabalho de reaproveitamento de medicamentos cria a infraestrutura de ensaios clínicos e as relações regulatórias de que necessitaremos. A sua participação no estudo da história natural, as suas doações ao biobanco e o seu envolvimento com a Fundação estão, todos eles, a construir diretamente o caminho para este objetivo a longo prazo.
Como tudo se relaciona
Estes quatro programas não são iniciativas isoladas — foram concebidos para se complementarem mutuamente:
- Os dados da história natural (Happening Now) indicam-nos o que devemos medir num ensaio clínico.
- A reutilização de medicamentos (Atualmente em curso → Objetivo possível: conceber um ensaio clínico em 2027) constitui o caminho mais rápido para um tratamento acessível às famílias.
- Os biomarcadores (Ativos → Validação em curso) permitem-nos medir os efeitos do tratamento através de uma análise ao sangue.
- A terapia genética (a longo prazo) é o objetivo final para tratar a causa genética subjacente.
Cada elemento reforça os outros. O estudo da história natural e o trabalho com biomarcadores constituem a base para qualquer ensaio clínico futuro — quer esse ensaio teste um medicamento reaproveitado ou, eventualmente, uma terapia genética. A sua participação no estudo da história natural e as suas contribuições para o biobanco estão a possibilitar diretamente todos estes esforços.
Obrigado
Nada disto seria possível sem a comunidade MED13L. Todas as famílias que se inscreveram no estudo de história natural, doaram amostras, se deslocaram aos locais de investigação ou simplesmente se mantiveram empenhadas na missão da Fundação estão a contribuir para um programa de investigação que, há apenas alguns anos, nem sequer existia. Estamos a construir algo concreto e estamos a fazê-lo juntos.
Continuaremos a partilhar novidades à medida que formos alcançando novos marcos. Se tiver alguma dúvida sobre qualquer um dos programas aqui descritos, não hesite em contactar-nos.
Ricardo N. Ramirez, PhD
Diretor Científico, Fundação MED13L
