发布者：里卡多·拉米雷斯
MED13L基金会首席科学官里卡多·拉米雷斯博士发来的一封信——其中包含我们近期进展和成就的最新动态。
现已发布！请下载您所在地区的最新更新，并在下方与您的社区分享。
亲爱的MED13L的各位家长和支持者：
我们特此致函，向您通报本基金会为您的孩子及亲人推进的研究项目最新进展。过去一年间，我们的科研工作已从初期的实验室研究，发展成为一项涵盖临床数据收集、药物研发、生物标志物开发及基因治疗的协调一致的研究战略。下文以通俗易懂的语言概述了各项目目前的进展、后续计划，以及您的持续参与如何使这一切成为可能。
1. 自然历史研究（MED13L 行动计划）
状态：正在进行中
什么是自然史研究？
自然史研究是一项经过精心设计的科研项目，旨在长期追踪患有某种疾病的个体。其目的是了解MED13L综合征在孩子成长过程中的表现及变化，哪些能力得以发展，哪些挑战依然存在，以及不同年龄段的健康状况会受到怎样的影响。此类数据至关重要，因为它能为医生和研究人员提供该疾病的详细全貌——而目前针对MED13L综合征，这样的全貌尚不存在。
这为什么重要？
在任何疗法进入临床试验之前，美国食品药品监督管理局（FDA）等监管机构都会要求研究人员提供证据，证明他们已了解该疾病的自然病程。自然病程数据有助于解答关键问题：如何衡量疗法是否有效？试验应追踪哪些结果？疾病的典型发展轨迹是怎样的，以便我们识别病情好转？如果没有这一基础，临床试验就无法推进。简而言之，自然病程研究是连接实验室发现与最终惠及您孩子的实际治疗之间的桥梁。
当前形势
由玛雅·乔普拉博士领导的波士顿儿童医院“ACTION for MED13L”研究项目已取得重大进展：
- 目前已有29名受试者完成入组，第30位受试者正在完成知情同意程序。
- 26名参与者的第一年数据收集工作（包括完成所有神经行为评估）现已全部完成。
- 其余参与者的访问安排在未来一个月内进行。
这一招募速度令人瞩目，也体现了每一位家庭的奉献精神——他们远道而来波士顿，完成了面试和评估，并向我们的研究团队详细介绍了孩子的病史。
我们预计将在6月前发布关于第一年研究结果的更详细更新。敬请关注，因为这将是首次能够向大家分享数据对MED13L综合征整体情况的揭示。
您可以如何帮助我们
本研究依赖于您的参与。每次完成的评估、每次参加的随访以及每份提交的问卷，都将丰富数据集，最终帮助我们明确MED13L综合征的“临床试验准备度”标准。如果您已入组，请保持参与——您在研究三年期间的持续参与至关重要。 只有将第一年的数据与第二、三年进行对比，这些数据才有意义，因此后续随访与首次随访同样重要。如果您尚未入组但对此感兴趣，请联系我们。
2. 药物再利用
状态：正在进行研究 — 计划于2027年开展的观察性试验
什么是药物再利用？
药物再利用是一种策略，即研究人员针对已获批准且在治疗其他疾病方面已充分了解的药物，探索它们是否也能用于治疗MED13L综合征。由于这些药物在人体中的安全性早已得到证实（有些甚至已有数十年历史），因此与从零开始研发的新药（通常需要10到15年）相比，它们有望更快地惠及我们的孩子。
我们的发现
通过结合iPSC来源的神经元研究（即利用患者捐赠的样本培养脑细胞）与血浆蛋白生物标志物的分析，我们的研究团队发现了一种极具前景的候选药物：一种常见的非甾体抗炎药（NSAID），它似乎能够解决我们在MED13L细胞中观察到的一些生物学差异。这一候选药物是从两条独立的证据链中分别得出的，这增强了我们对这一发现的信心。
重要提示：这项研究目前仍处于实验室和初步分析阶段。我们目前不建议也不鼓励任何人服用任何药物。请不要根据本更新内容自行开始、停止或更改任何药物。在做出任何关于用药的决定之前，请务必咨询您孩子的医生。
下一步：2027年开展观察性试验
我们的计划是推动该候选药物进入观察性试验阶段，目标时间定在2027年。观察性试验是一种早期临床研究，参与者在医疗监督下服用药物，同时研究人员会随时间推移仔细追踪其健康结果、安全性及生物标志物。 与传统的随机临床试验不同，观察性试验旨在收集初步的真实世界证据，以评估该药物在特定人群中是否具有显著疗效。这是在开展更大规模的对照试验之前一个重要且必要的步骤。
线粒体药物筛选
与此同时，我们正在开展针对MED13L综合征线粒体影响的早期药物筛选工作。合作实验室的研究表明，MED13L基因缺失会影响线粒体功能——即细胞内负责产生能量的机制。我们目前正在筛选现有药物，以确定是否有药物能够纠正这些能量缺陷。如果我们能发现具有显著且安全疗效的药物，这将为开展一项专注于线粒体功能恢复的第二项观察性试验打开大门。
3. 临床生物标志物
状态：正在进行研究 — 验证中
什么是生物标志物？
生物标志物是指体内可测量的指标，例如血液中的某种蛋白质，它能反映一个人的健康状况或其对治疗的反应。对于MED13L综合征而言，拥有可靠的生物标志物将带来革命性的变化。借助这些标志物，我们只需通过简单的抽血检测，就能判断治疗是否产生了预期的生物学效应，而无需等待数月甚至数年才能观察到临床变化。
当前形势
通过对MED13L综合征患者和匹配对照组血液样本中数千种蛋白质的大规模研究，我们通过蛋白质组学研究，确定了一组候选生物标志物，这些标志物似乎能够可靠地区分MED13L综合征患者与普通人群。其中许多蛋白质与免疫和炎症通路相关，这与患者家属和临床医生的观察结果一致。
“验证”的含义
我们目前正在对这些候选生物标志物进行验证。所谓验证，是指通过独立的检测方法和额外的患者样本，确认这些蛋白质差异具有一致性和可靠性，而不仅仅是一次性的发现。这是在将生物标志物应用于临床环境或作为药物试验终点之前必不可少的一步。可以将其理解为：在用它来评估治疗方案之前，先确保我们的“量尺”是准确的。
您如何帮助我们：生物样本库
生物标志物的验证需要从足够多的个体中获取足够的样本，以证实我们的研究结果。如果您有机会向本基金会的生物样本库捐赠生物样本（如血液），请考虑参与。 我们正在持续扩充这一资源库，每一份捐赠的样本都将增强我们验证生物标志物、推动未来研究以及加速治疗研发进程的能力。生物样本库是患者家庭为研究进展做出直接贡献的最切实有效的方式之一。
4. MED13L 基因治疗（CRISPRa）
状态：长期项目 — 概念验证开发正在进行中
什么是CRISPRa基因疗法？
虽然药物再利用和生物标志物开发是我们的近期重点，但本基金会也在投资于旨在解决MED13L综合征根本原因的长期治疗方法。大多数MED13L综合征患者的病情是由于其两个MED13L基因拷贝中有一个无法正常工作所致，这种情况被称为单倍体不足。 虽然另一份健康的拷贝依然存在，但仅凭它自身无法产生足够的MED13L蛋白。
CRISPRa（CRISPR激活）是一种基因治疗技术，能够增强基因中剩余的正常拷贝的活性，本质上是让健康的拷贝更努力地工作，从而产生更多的蛋白质。 重要的是，CRISPRa不会切割或编辑DNA。它利用CRISPR工具的一个失活版本来温和地增强基因表达，因此相比传统的基因编辑技术，这可能是一种更安全的方法。简而言之：我们正试图重新激活MED13L基因。
当前形势
我们正与加州大学旧金山分校（UCSF）的纳达夫·阿希图夫（Nadav Ahituv）博士实验室合作，目前正在开发专门针对MED13L设计的CRISPRa构建体。 阿希图夫博士的实验室已证实，该方法能够成功在人类神经元和小鼠模型中挽救类似的单倍体不足病症（SCN2A）。目前，他们已将研究重点转向MED13L，并正在积极优化相关分子工具，以提升人类和小鼠细胞中MED13L的表达水平。
这项工作目前仍处于概念验证阶段——研究团队正在筛选最佳的分子引导物（sgRNA），并将它们包装到能够到达脑细胞的递送载体（AAV）中。一旦验证成功，这些工具将与我们全球的合作实验室共享，用于在MED13L综合征的细胞和动物模型中进行测试。
为什么这很重要
基因疗法是治疗MED13L综合征根本病因的最直接途径。尽管与药物再利用相比，它距离临床应用尚有一段距离，但我们此刻迈出的每一步——无论是构建基因载体、进行细胞实验，还是在动物模型中进行验证——都让我们更接近一个能够针对MED13L综合征实施靶向基因治疗的未来。 上述自然病史数据、生物标志物及药物再利用研究并非与这一目标割裂；它们通过提供最终在人体中测试基因疗法所需的临床基础，直接为该目标提供支撑。
您可以如何帮助我们
基因疗法的研发取决于所有前期项目的成功。自然史数据界定了基因疗法临床试验需要测量的临床终点。生物标志物为我们提供了检测生物学变化的途径。药物新适应症开发工作则为我们构建了所需的临床试验基础设施和监管关系。您参与自然史研究、向生物样本库捐赠样本以及与本基金会的互动，都在为实现这一长期目标铺平道路。
这一切是如何联系在一起的
这四个项目并非各自为政——它们的设计初衷是相互补充、相辅相成：
- 自然史数据（实时动态）告诉我们在临床试验中应测量哪些指标。
- 药物适应症拓展（当前正在推进 → 计划于2027年设计临床试验）为我们提供了让患者家庭最快获得治疗的途径。
- 生物标志物（当前处于活跃状态 → 正在进行验证）为我们提供了一种通过血液检测来评估治疗效果的方法。
- 基因疗法（长期）是解决根本遗传病因的最终目标。
每一份贡献都让其他工作更加坚实。自然史研究和生物标志物研究为未来的任何临床试验奠定了基础——无论该试验是测试一种转用药物，还是最终测试一种基因疗法。您对自然史研究的参与以及对生物样本库的贡献，正在直接推动所有这些工作的开展。
谢谢
如果没有MED13L社区的支持，这一切工作都无法实现。每一个参与自然史研究、捐赠样本、前往研究站点，或是始终支持基金会使命的家庭，都在为一项几年前还根本不存在的科研项目贡献力量。我们正在共同打造一项切实的成果，而这一切正是我们携手共建的。
随着项目进展，我们将持续发布最新动态。如果您对本文所述的任何项目有疑问，请随时与我们联系。
里卡多·N·拉米雷斯 博士
MED13L基金会首席科学官
