Publicado por: Ricardo Ramírez
Un mensaje de Ricardo Ramírez, doctor en Ciencias y director científico de la Fundación MED13L, con las últimas novedades sobre nuestros avances y logros.
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Estimadas familias y simpatizantes de MED13L:
Les escribimos para informarles sobre los avances en los programas de investigación que la Fundación está llevando a cabo en nombre de sus hijos y seres queridos. A lo largo del último año, nuestros esfuerzos científicos han pasado de ser trabajos de laboratorio en fase inicial a convertirse en una estrategia de investigación coordinada que abarca la recopilación de datos clínicos, el descubrimiento de fármacos, el desarrollo de biomarcadores y la terapia génica. A continuación, les ofrecemos un resumen en lenguaje sencillo sobre la situación actual de cada programa, los próximos pasos y cómo su participación continua hace que todo esto sea posible.
1. Estudio de historia natural (ACTION para MED13L)
Estado: En curso
¿Qué es un estudio de historia natural?
Un estudio de historia natural es un programa de investigación cuidadosamente diseñado que realiza un seguimiento a lo largo del tiempo de personas que padecen una determinada afección. El objetivo es comprender cómo se manifiesta y evoluciona el síndrome MED13L a medida que crecen nuestros hijos, qué habilidades se desarrollan, qué dificultades persisten y cómo se ven afectados los distintos aspectos de la salud en las diferentes edades. Este tipo de datos es esencial, ya que ofrece a los médicos e investigadores una visión detallada de la afección que, sencillamente, aún no existe en el caso del síndrome MED13L.
¿Por qué es importante esto?
Antes de que cualquier tratamiento pueda someterse a ensayo en un ensayo clínico, organismos reguladores como la FDA exigen pruebas de que los investigadores comprenden la evolución natural de una enfermedad. Los datos sobre la historia natural ayudan a responder a preguntas fundamentales: ¿Cómo medimos si un tratamiento está funcionando? ¿Qué resultados debe evaluar un ensayo? ¿Cómo es la evolución típica de la enfermedad para que podamos reconocer una mejoría? Sin esta base, los ensayos clínicos no pueden seguir adelante. En resumen, el estudio de la historia natural es el puente entre los descubrimientos de laboratorio y los tratamientos reales que llegan a sus hijos.
Situación actual
Nuestro estudio ACTION for MED13L, llevado a cabo en el Boston Children’s Hospital y dirigido por la Dra. Maya Chopra, ha logrado avances significativos:
- Contamos con 29 participantes inscritos, y nuestro trigésimo participante está ultimando en estos momentos el proceso de consentimiento.
- Se ha completado la recopilación de datos del primer año, incluida la realización de todas las evaluaciones neuroconductuales, para 26 participantes.
- Las visitas del resto de participantes están programadas para el próximo mes.
Se trata de un ritmo de inscripción extraordinario, que refleja la dedicación de todas las familias que han viajado a Boston, han realizado entrevistas, se han sometido a evaluaciones y han compartido el historial médico de sus hijos con nuestro equipo de investigación.
Esperamos poder ofrecer información más detallada sobre los resultados del primer año en junio. Estén atentos, ya que será la primera vez que podamos empezar a compartir lo que nos revelan los datos sobre el síndrome MED13L en su conjunto.
Cómo puedes ayudarnos
Este estudio depende de su participación. Cada evaluación completada, cada visita de seguimiento a la que acuda y cada cuestionario que envíe contribuye al conjunto de datos que, en última instancia, definirá en qué consiste la «preparación para el ensayo clínico» en el síndrome MED13L. Si está inscrito, le rogamos que siga participando: su participación continua a lo largo de los tres años que dura el estudio es fundamental. Los datos del primer año solo tienen sentido si podemos compararlos con los de los años 2 y 3, por lo que acudir a las visitas de seguimiento es tan importante como la primera. Si aún no se ha inscrito y está interesado, póngase en contacto con nosotros.
2. Reutilización de fármacos
Estado: Investigación en curso — Ensayo observacional previsto para 2027
¿Qué es la reutilización de fármacos?
La reutilización de fármacos es una estrategia mediante la cual los investigadores analizan medicamentos que ya están aprobados y cuya acción se conoce bien para otras enfermedades, con el fin de investigar si también podrían ser útiles para el síndrome MED13L. Dado que la seguridad de estos fármacos ya ha sido demostrada en personas, en algunos casos desde hace décadas, podrían llegar a nuestros hijos mucho más rápido que un fármaco totalmente nuevo desarrollado desde cero, lo cual puede llevar entre 10 y 15 años.
Lo que hemos descubierto
Mediante una combinación de estudios con neuronas derivadas de células iPS (en los que cultivamos células cerebrales a partir de muestras donadas por pacientes) y el análisis de biomarcadores proteicos en plasma, nuestro equipo de investigación ha identificado un prometedor candidato a fármaco: un AINE (antiinflamatorio no esteroideo) de uso común que parece abordar algunas de las diferencias biológicas que observamos en las células MED13L. Este candidato surgió de forma independiente a partir de dos líneas de evidencia distintas, lo que refuerza nuestra confianza en el hallazgo.
Importante: Esta investigación se encuentra todavía en fase de laboratorio y en una etapa inicial de análisis. Por el momento, no recomendamos ni autorizamos a nadie a tomar ningún medicamento. Por favor, no empiece, suspenda ni modifique ningún tratamiento farmacológico basándose en esta actualización. Consulte siempre al médico de su hijo antes de tomar cualquier decisión sobre la medicación.
Próximos pasos: ensayo observacional en 2027
Nuestro plan es avanzar con este candidato hacia un ensayo observacional, que tenemos previsto realizar en 2027. Un ensayo observacional es un estudio clínico en fase inicial en el que los participantes toman un medicamento bajo supervisión médica, mientras que los investigadores realizan un seguimiento minucioso de los resultados de salud, la seguridad y los marcadores biológicos a lo largo del tiempo. A diferencia de un ensayo clínico aleatorizado tradicional, un ensayo observacional está diseñado para recopilar evidencia inicial del mundo real sobre si un fármaco muestra efectos significativos en nuestra población específica. Este es un paso importante y necesario antes de un ensayo controlado a mayor escala.
Cribado de fármacos mitocondriales
Paralelamente, estamos llevando a cabo un cribado de fármacos en fase inicial centrado específicamente en los efectos mitocondriales del síndrome MED13L. Las investigaciones realizadas en nuestros laboratorios asociados han demostrado que la pérdida de MED13L afecta a la función mitocondrial, el mecanismo de producción de energía dentro de las células. Actualmente estamos analizando fármacos ya existentes para ver si alguno de ellos puede corregir estos déficits energéticos. Si identificamos fármacos que muestren efectos significativos y seguros, esto podría abrir la puerta a un segundo ensayo observacional centrado en la recuperación mitocondrial.
3. Biomarcadores clínicos
Estado: Investigación en curso — Validación en marcha
¿Qué son los biomarcadores?
Un biomarcador es un indicador cuantificable en el organismo, como una proteína en la sangre, que nos proporciona información sobre la salud de una persona o sobre cómo está respondiendo a un tratamiento. En el caso del síndrome MED13L, disponer de biomarcadores fiables supondría un gran avance. Nos permitirían determinar, mediante una simple extracción de sangre, si un tratamiento está surtiendo el efecto biológico deseado, sin tener que esperar meses o años a que se produzcan cambios clínicos observables.
Situación actual
A través de nuestra investigación proteómica —un estudio a gran escala de miles de proteínas en muestras de sangre de personas con síndrome de MED13L y de controles emparejados—, hemos identificado un conjunto de biomarcadores candidatos que parecen distinguir de forma fiable a las personas con síndrome de MED13L del resto de la población. Muchas de estas proteínas están relacionadas con vías inmunitarias e inflamatorias, lo que concuerda con lo que observan las familias y los médicos.
Qué significa «validar»
Actualmente estamos trabajando en la validación de estos biomarcadores candidatos. La validación consiste en confirmar, mediante métodos de análisis independientes y en muestras adicionales de pacientes, que estas diferencias proteicas son consistentes y fiables, y no se trata solo de un hallazgo puntual. Este es un paso necesario antes de que los biomarcadores puedan utilizarse en entornos clínicos o como criterios de valoración en un ensayo clínico. Piensa en ello como en asegurarnos de que nuestra «regla de medir» es precisa antes de utilizarla para evaluar tratamientos.
Cómo nos ayudas: El biobanco
La validación de los biomarcadores depende de que se disponga de suficientes muestras de un número adecuado de personas para confirmar nuestros hallazgos. Si tiene la oportunidad de aportar muestras biológicas (como sangre) al biobanco de la Fundación, le agradeceríamos que lo considerara. Trabajamos continuamente para ampliar este recurso, y cada muestra donada refuerza nuestra capacidad para validar biomarcadores, impulsar futuros estudios y acelerar el proceso hacia el desarrollo de tratamientos. El biobanco es una de las formas más tangibles en que las familias pueden contribuir directamente al avance de la investigación.
4. Terapia génica MED13L (CRISPRa)
Estado: A largo plazo — Desarrollo de la prueba de concepto en curso
¿Qué es la terapia génica CRISPRa?
Aunque la reutilización de fármacos y el desarrollo de biomarcadores son nuestras prioridades a corto plazo, la Fundación también está invirtiendo en enfoques terapéuticos a más largo plazo que tienen como objetivo abordar la causa subyacente del síndrome MED13L. La mayoría de las personas con síndrome MED13L padecen esta afección porque una de sus dos copias del gen MED13L no funciona correctamente, una situación denominada haploinsuficiencia. La copia sana restante sigue estando presente, pero por sí sola no produce suficiente proteína MED13L.
CRISPRa (activación CRISPR) es una tecnología de terapia génica capaz de potenciar la actividad de la copia sana restante de un gen, lo que, en esencia, consiste en indicarle a dicha copia que trabaje más y produzca más proteína. Es importante destacar que CRISPRa no corta ni edita el ADN. Utiliza una versión desactivada de la herramienta CRISPR para potenciar suavemente la expresión génica, lo que la convierte en un enfoque potencialmente más seguro que la edición génica tradicional. En términos sencillos: estamos intentando reactivar el gen MED13L.
Situación actual
En colaboración con el laboratorio del Dr. Nadav Ahituv de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), estamos desarrollando actualmente construcciones CRISPRa diseñadas específicamente para MED13L. El laboratorio del Dr. Ahituv ya ha demostrado que este enfoque puede revertir con éxito una afección de haploinsuficiencia similar (SCN2A) tanto en neuronas humanas como en modelos murinos. Ahora han centrado su atención en MED13L y están trabajando activamente en la optimización de las herramientas moleculares necesarias para potenciar la expresión de MED13L en células humanas y murinas.
Este trabajo se encuentra aún en la fase de prueba de concepto: el equipo está identificando los mejores guías moleculares (sgRNA) e incorporándolos a vectores de administración (AAV) capaces de llegar a las células cerebrales. Una vez validados, estos instrumentos se compartirán con nuestros laboratorios colaboradores de todo el mundo para su evaluación en modelos celulares y animales del síndrome MED13L.
Por qué es importante
La terapia génica representa el enfoque más directo para tratar la causa subyacente del síndrome MED13L. Aunque se encuentra más lejos de la práctica clínica que la reutilización de fármacos, cada paso que damos ahora —el desarrollo de los constructos, los ensayos en células, la validación en modelos animales— nos acerca a un futuro en el que sea posible un tratamiento genético específico para el síndrome MED13L. Los datos de la historia natural, los biomarcadores y el trabajo de reorientación de fármacos descritos anteriormente no son ajenos a este objetivo; contribuyen directamente a él al proporcionar la infraestructura clínica necesaria para, en última instancia, probar las terapias génicas en personas.
Cómo puedes ayudarnos
El desarrollo de la terapia génica depende del éxito de todos los programas previos. Los datos de la historia natural definen los criterios de valoración clínicos que debería evaluar un ensayo de terapia génica. Los biomarcadores nos permiten detectar cambios biológicos. El trabajo de reorientación de fármacos sienta las bases de la infraestructura de ensayos clínicos y las relaciones normativas que necesitaremos. Su participación en el estudio de historia natural, sus donaciones al biobanco y su compromiso con la Fundación contribuyen directamente a allanar el camino hacia este objetivo a largo plazo.
Cómo se relaciona todo
Estos cuatro programas no son iniciativas aisladas, sino que están diseñados para complementarse entre sí:
- Los datos de la historia natural (Happening Now) nos indican qué parámetros debemos medir en un ensayo clínico.
- La reutilización de fármacos (actualmente en curso → posible objetivo: diseñar un ensayo en 2027) nos ofrece la vía más rápida para que las familias puedan acceder a un tratamiento.
- Los biomarcadores (activos actualmente → en proceso de validación) nos permiten medir los efectos del tratamiento mediante un análisis de sangre.
- La terapia génica (a largo plazo) es el objetivo final para abordar la causa genética subyacente.
Cada pieza refuerza a las demás. El estudio de la historia natural y el trabajo con biomarcadores sientan las bases para cualquier ensayo clínico futuro, ya sea que dicho ensayo evalúe un fármaco reorientado o, en última instancia, una terapia génica. Su participación en el estudio de la historia natural y sus aportaciones al biobanco están haciendo posible directamente todos estos esfuerzos.
Gracias
Nada de esto sería posible sin la comunidad MED13L. Todas las familias que se han inscrito en el estudio de historia natural, han donado muestras, han viajado a los centros de investigación o, simplemente, se han mantenido comprometidas con la misión de la Fundación están contribuyendo a un programa de investigación que no existía hace tan solo unos años. Estamos construyendo algo real, y lo estamos construyendo juntos.
Seguiremos informando a medida que se alcancen nuevos hitos. Si tiene alguna pregunta sobre cualquiera de los programas aquí descritos, no dude en ponerse en contacto con nosotros.
Ricardo N. Ramírez, doctor
Director científico, Fundación MED13L
