Автор: Рикардо Рамирес
Обращение Рикардо Рамиреса, доктора наук, главного научного сотрудника фонда MED13L — с последними новостями о наших успехах и достижениях.
Уже доступно! Загрузите последнее обновление на вашем языке и поделитесь им со своим сообществом ниже.
Уважаемые семьи и друзья MED13L,
Мы обращаемся к вам, чтобы рассказать о последних новостях, касающихся исследовательских программ, которые Фонд реализует в интересах ваших детей и близких. За последний год наши научные усилия вышли за рамки лабораторных исследований на ранней стадии и превратились в скоординированную исследовательскую стратегию, охватывающую сбор клинических данных, разработку лекарственных препаратов, поиск биомаркеров и генную терапию. Ниже приводится доступное изложение текущего состояния дел по каждой программе, планов на будущее и того, как ваше постоянное участие делает все это возможным.
1. Исследование в области естествознания (ACTION for MED13L)
Статус: Происходит прямо сейчас
Что такое исследование в области естествознания?
Исследование естественного течения заболевания представляет собой тщательно разработанную исследовательскую программу, в рамках которой ведется наблюдение за пациентами с данным заболеванием на протяжении длительного времени. Цель исследования заключается в том, чтобы понять, как проявляется и изменяется синдром MED13L по мере роста наших детей, какие навыки у них развиваются, какие проблемы сохраняются и как различные аспекты здоровья затрагиваются в разном возрасте. Такие данные имеют огромное значение, поскольку дают врачам и исследователям подробную картину заболевания, которой в случае синдрома MED13L пока просто не существует.
Почему это важно?
Прежде чем какой-либо метод лечения сможет пройти испытания в рамках клинического исследования, регулирующие органы, такие как FDA, требуют подтверждения того, что исследователи понимают естественное течение заболевания. Данные о естественном течении заболевания помогают ответить на важнейшие вопросы: как определить, действует ли лечение? Какие результаты следует отслеживать в ходе исследования? Как выглядит типичная динамика заболевания, чтобы мы могли распознать улучшение? Без этой основы клинические испытания не могут продвигаться дальше. Одним словом, исследование естественного течения заболевания — это мост между лабораторными открытиями и реальными методами лечения, которые становятся доступными для ваших детей.
Наше текущее положение
Наше исследование ACTION for MED13L, проводимое в Бостонской детской больнице под руководством доктора Майи Чопра, достигло значительных успехов:
- В исследовании уже принимают участие 29 человек, а 30-й участник в настоящее время проходит процедуру получения согласия.
- Сбор данных за первый год, включая проведение всех нейроповеденческих оценок, завершен для 26 участников.
- Остальные участники посетят нас в течение следующего месяца.
Это впечатляющие темпы набора участников, которые свидетельствуют о самоотверженности каждой семьи, которая приехала в Бостон, прошла собеседования, приняла участие в обследованиях и поделилась историей болезни своего ребенка с нашей исследовательской группой.
Мы рассчитываем к июню подготовить более подробный отчет о результатах первого года исследования. Следите за новостями, ведь это будет первый случай, когда мы сможем поделиться тем, что показывают данные о синдроме MED13L в целом.
Как вы можете нам помочь
Это исследование зависит от вашего участия. Каждая заполненная анкета, каждое посещение в рамках последующего наблюдения и каждый возвращенный опросник пополняют базу данных, которая в конечном итоге определит, что именно означает «готовность к клиническим испытаниям» при синдроме MED13L. Если вы уже участвуете в исследовании, пожалуйста, продолжайте активно участвовать — ваше постоянное участие на протяжении всех трех лет исследования имеет решающее значение. Данные первого года имеют смысл только тогда, когда мы можем сравнить их с данными второго и третьего годов, поэтому повторные визиты для наблюдения так же важны, как и первый. Если вы еще не зарегистрировались, но заинтересованы, пожалуйста, свяжитесь с нами.
2. Перепрофилирование лекарственных средств
Статус: Исследование в стадии проведения — обсервационное исследование запланировано на 2027 год
Что такое перепрофилирование лекарственных средств?
Перепрофилирование лекарственных средств — это стратегия, в рамках которой исследователи изучают препараты, уже одобренные и хорошо изученные для лечения других заболеваний, и выясняют, могут ли они помочь при синдроме MED13L. Поскольку безопасность этих препаратов для людей уже доказана, причем иногда на протяжении десятилетий, они потенциально могут стать доступны для наших детей гораздо быстрее, чем совершенно новый препарат, разработка которого с нуля может занять от 10 до 15 лет.
Что мы обнаружили
Благодаря сочетанию исследований нейронов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) (в ходе которых мы выращиваем клетки головного мозга из образцов, предоставленных пациентами), и анализа биомаркеров белков плазмы, наша исследовательская группа выявила многообещающий кандидат в лекарственные препараты: широко распространенный НПВП (нестероидный противовоспалительный препарат), который, по-видимому, устраняет некоторые из биологических различий, наблюдаемых в клетках MED13L. Этот кандидат был выявлен независимо на основании двух отдельных линий доказательств, что укрепляет нашу уверенность в полученных результатах.
Важно: данное исследование пока находится на стадии лабораторных и предварительных анализов. На данный момент мы не рекомендуем и не разрешаем никому принимать какие-либо лекарственные препараты. Пожалуйста, не начинайте, не прекращайте и не меняйте прием каких-либо лекарств на основании этой информации. Перед принятием каких-либо решений, касающихся лекарственного лечения, всегда консультируйтесь с лечащим врачом вашего ребенка.
Что будет дальше: обсервационное исследование в 2027 году
Мы планируем продвинуть этот препарат к этапу наблюдательного исследования, которое мы намерены провести в 2027 году. Наблюдательное исследование — это клиническое исследование ранней стадии, в ходе которого участники принимают препарат под медицинским наблюдением, а исследователи тщательно отслеживают показатели здоровья, безопасность и биологические маркеры на протяжении определенного периода времени. В отличие от традиционного рандомизированного клинического испытания, наблюдательное исследование предназначено для сбора первоначальных данных из реальной практики о том, демонстрирует ли препарат значимый эффект в нашей конкретной популяции. Это важный и необходимый шаг перед проведением более крупного контролируемого испытания.
Скрининг лекарственных средств на митохондриальную токсичность
Параллельно с этим мы проводим скрининг лекарственных препаратов на ранней стадии, уделяя особое внимание влиянию синдрома MED13L на митохондрии. Исследования, проводимые в наших партнерских лабораториях, показали, что дефект гена MED13L нарушает функцию митохондрий — энергетических фабрик клеток. В настоящее время мы проводим скрининг существующих лекарственных препаратов, чтобы выяснить, могут ли они восполнить этот энергетический дефицит. Если нам удастся найти препараты, демонстрирующие значимый и безопасный эффект, это может открыть путь к проведению второго наблюдательного исследования, посвященного восстановлению функции митохондрий.
3. Клинические биомаркеры
Статус: Исследование в стадии активной реализации — ведется проверка
Что такое биомаркеры?
Биомаркер — это измеримый показатель в организме, например белок в крови, который дает информацию о здоровье человека или о том, как он реагирует на лечение. Для синдрома MED13L наличие надежных биомаркеров стало бы настоящим прорывом. Они позволили бы нам с помощью простого анализа крови определить, оказывает ли лечение желаемый биологический эффект, не ожидая при этом месяцев или лет, пока проявятся заметные клинические изменения.
Наше текущее положение
В ходе наших протеомических исследований — широкомасштабного анализа тысяч белков в образцах крови пациентов с синдромом MED13L и лиц из контрольной группы — нам удалось выявить набор потенциальных биомаркеров, которые, по-видимому, позволяют достоверно отличать пациентов с синдромом MED13L от общей популяции. Многие из этих белков связаны с иммунными и воспалительными путями, что соответствует наблюдениям семей и врачей.
Что означает «валидация»
В настоящее время мы занимаемся валидацией этих потенциальных биомаркеров. Валидация означает подтверждение с помощью независимых методов тестирования и на дополнительных образцах пациентов того, что эти различия в белках являются стабильными и достоверными, а не просто единичным наблюдением. Это необходимый этап, который предшествует применению биомаркеров в клинической практике или в качестве конечных точек в испытаниях лекарственных средств. Можно сравнить это с проверкой точности нашего «мерного штангенциркуля» перед тем, как использовать его для оценки эффективности лечения.
Как вы можете нам помочь: биобанк
Для валидации биомаркеров необходимо иметь достаточное количество образцов от достаточного числа людей, чтобы подтвердить полученные результаты. Если у вас есть возможность предоставить биологические образцы (например, кровь) в биобанк Фонда, пожалуйста, рассмотрите такую возможность. Мы постоянно работаем над расширением этого ресурса, и каждый предоставленный образец укрепляет нашу способность валидировать биомаркеры, проводить будущие исследования и ускорить разработку методов лечения. Биобанк — это один из самых реальных способов, с помощью которого семьи могут непосредственно способствовать прогрессу в научных исследованиях.
4. Генная терапия с использованием MED13L (CRISPRa)
Статус: долгосрочный — ведется разработка концептуальной модели
Что такое генная терапия CRISPRa?
Хотя перепрофилирование лекарственных средств и разработка биомаркеров являются нашими ближайшими приоритетами, Фонд также инвестирует средства в долгосрочные терапевтические подходы, направленные на устранение первопричины синдрома MED13L. У большинства людей с синдромом MED13L это заболевание возникает из-за того, что одна из двух копий гена MED13L не функционирует должным образом — это явление называется гаплоинсуфициенцией. Оставшаяся здоровая копия все еще присутствует, но сама по себе она не производит достаточно белка MED13L.
CRISPRa (активация CRISPR) — это технология генной терапии, которая позволяет усилить активность сохранившейся «хорошей» копии гена, по сути, «приказывая» здоровой копии работать интенсивнее и вырабатывать больше белка. Важно отметить, что CRISPRa не разрезает и не редактирует ДНК. Она использует деактивированную версию инструмента CRISPR для мягкого усиления экспрессии гена, что делает этот подход потенциально более безопасным, чем традиционное редактирование генов. Проще говоря: мы пытаемся снова включить MED13L.
Наше текущее положение
В сотрудничестве с лабораторией доктора Надава Ахитува в Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF) мы в настоящее время разрабатываем CRISPRa-конструкции, специально предназначенные для гена MED13L. Лаборатория д-ра Ахитува уже продемонстрировала, что этот подход позволяет успешно устранить аналогичное состояние гаплоинсуффициенции (SCN2A) как в нейронах человека, так и в моделях на мышах. В настоящее время они обратили свое внимание на MED13L и активно работают над оптимизацией молекулярных инструментов, необходимых для усиления экспрессии MED13L в клетках человека и мышей.
Данная работа пока находится на стадии подтверждения концепции — команда занимается подбором наиболее эффективных молекулярных направляющих (sgRNA) и их упаковкой в вектор-носитель (AAV), способный проникать в клетки головного мозга. После подтверждения эффективности эти инструменты будут переданы нашим партнерским лабораториям по всему миру для проведения исследований на клеточных и животных моделях синдрома MED13L.
Почему это важно
Генная терапия представляет собой наиболее прямой подход к лечению первопричины синдрома MED13L. Хотя она находится дальше от клинического применения, чем перепрофилирование лекарственных средств, каждый шаг, который мы делаем сейчас — разработка конструкций, тестирование на клетках, проверка на моделях животных — приближает нас к будущему, в котором станет возможным целевое генетическое лечение синдрома MED13L. Данные о естественном течении заболевания, биомаркеры и работа по перепрофилированию лекарственных средств, описанные выше, не отделены от этой цели; они напрямую способствуют ее достижению, обеспечивая клиническую инфраструктуру, необходимую для последующего тестирования генных терапий на людях.
Как вы можете нам помочь
Развитие генной терапии зависит от успеха всех предшествующих программ. Данные по естественному течению заболевания определяют клинические конечные точки, которые необходимо оценивать в ходе испытаний генной терапии. Биомаркеры позволяют выявлять биологические изменения. Работа по перепрофилированию лекарственных средств создает инфраструктуру для клинических испытаний и налаживает связи с регулирующими органами, которые нам понадобятся. Ваше участие в исследовании естественного течения заболевания, пожертвования в биобанк и взаимодействие с Фондом — все это непосредственно прокладывает путь к достижению этой долгосрочной цели.
Как всё это связано
Эти четыре программы не являются отдельными инициативами — они разработаны таким образом, чтобы дополнять друг друга:
- Данные по естественному течению заболевания (Happening Now) указывают, что следует измерять в ходе клинического испытания.
- Перепрофилирование лекарственных средств (в настоящее время в стадии реализации → планируется разработать протокол клинического испытания в 2027 году) — это самый быстрый путь к лечению, доступному для семей.
- Биомаркеры (в настоящее время используются → проходят валидацию) позволяют оценивать эффективность лечения с помощью анализа крови.
- Генная терапия (долгосрочная) является конечной целью устранения первопричины заболевания на генетическом уровне.
Каждый элемент укрепляет остальные. Исследование естественного течения заболевания и работа с биомаркерами создают основу для любых будущих клинических испытаний — будь то испытания препарата, перепрофилированного для лечения другого заболевания, или, в конечном итоге, генной терапии. Ваше участие в исследовании естественного течения заболевания и вклад в биобанк напрямую способствуют реализации всех этих усилий.
Спасибо
Ничего из этого не было бы возможным без сообщества MED13L. Каждая семья, которая приняла участие в исследовании естественного течения болезни, предоставила образцы, посетила исследовательские центры или просто поддерживала миссию Фонда, вносит свой вклад в научную программу, которой еще несколько лет назад не существовало. Мы создаем нечто реальное, и мы создаем это вместе.
Мы будем и впредь информировать вас о достижении новых этапов. Если у вас возникнут вопросы по поводу любой из описанных здесь программ, пожалуйста, не стесняйтесь обращаться к нам.
Рикардо Н. Рамирес, доктор наук
Главный научный сотрудник, Фонд MED13L
