Veröffentlicht von: Ricardo Ramirez
Eine Mitteilung von Dr. Ricardo Ramírez, wissenschaftlicher Leiter der MED13L Foundation – mit den neuesten Informationen zu unseren Fortschritten und Erfolgen.
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Liebe Familien und Unterstützer von MED13L,
Wir möchten Sie hiermit über den aktuellen Stand der Forschungsprogramme informieren, die die Stiftung im Interesse Ihrer Kinder und Angehörigen vorantreibt. Im Laufe des vergangenen Jahres haben sich unsere wissenschaftlichen Bemühungen von ersten Laborarbeiten zu einer koordinierten Forschungsstrategie entwickelt, die die Erhebung klinischer Daten, die Wirkstoffforschung, die Entwicklung von Biomarkern und die Gentherapie umfasst. Nachstehend finden Sie eine leicht verständliche Zusammenfassung darüber, wo jedes Programm derzeit steht, wie es weitergeht und wie Ihre anhaltende Beteiligung all dies ermöglicht.
1. Naturwissenschaftliche Studie (ACTION für MED13L)
Status: Findet gerade statt
Was ist eine Kohortenstudie?
Eine naturgeschichtliche Studie ist ein sorgfältig konzipiertes Forschungsprogramm, bei dem Personen mit einer bestimmten Erkrankung über einen längeren Zeitraum hinweg begleitet werden. Ziel ist es, zu verstehen, wie sich das MED13L-Syndrom im Laufe des Heranwachsens unserer Kinder äußert und verändert, welche Fähigkeiten sich entwickeln, welche Herausforderungen bestehen bleiben und wie sich verschiedene Aspekte der Gesundheit in unterschiedlichen Altersstufen verändern. Diese Art von Daten ist unverzichtbar, da sie Ärzten und Forschern ein detailliertes Bild der Erkrankung vermittelt, das für das MED13L-Syndrom bislang noch nicht vorliegt.
Warum ist das wichtig?
Bevor eine Behandlung in einer klinischen Studie getestet werden kann, verlangen Aufsichtsbehörden wie die FDA den Nachweis, dass die Forscher den natürlichen Verlauf einer Erkrankung verstehen. Daten zur natürlichen Krankheitsgeschichte helfen dabei, entscheidende Fragen zu beantworten: Wie messen wir, ob eine Behandlung wirkt? Welche Ergebnisse sollte eine Studie erfassen? Wie sieht ein typischer Krankheitsverlauf aus, damit wir eine Besserung erkennen können? Ohne diese Grundlage können klinische Studien nicht voranschreiten. Kurz gesagt: Die Studie zur natürlichen Krankheitsgeschichte ist die Brücke zwischen Laborentdeckungen und den tatsächlichen Behandlungen, die Ihre Kinder erreichen.
Wo wir stehen
Unsere ACTION-for-MED13L-Studie am Boston Children’s Hospital unter der Leitung von Dr. Maya Chopra hat enorme Fortschritte gemacht:
- Wir haben 29 Personen vollständig in die Studie aufgenommen, und unser 30. Teilnehmer durchläuft derzeit das Einwilligungsverfahren.
- Die Datenerhebung im ersten Jahr, einschließlich der Durchführung aller neurobehavioralen Untersuchungen, ist für 26 Teilnehmer abgeschlossen.
- Die Termine für die Besuche der übrigen Teilnehmer sind für den nächsten Monat angesetzt.
Das ist ein bemerkenswertes Tempo bei der Teilnehmerrekrutierung und spiegelt das Engagement jeder einzelnen Familie wider, die nach Boston gereist ist, Interviews absolviert, sich Untersuchungen unterzogen und unserem Forschungsteam die Krankengeschichte ihres Kindes mitgeteilt hat.
Wir gehen davon aus, dass wir bis Juni detailliertere Informationen zu den Ergebnissen des ersten Jahres vorlegen können. Bleiben Sie dran, denn dies wird das erste Mal sein, dass wir Ihnen mitteilen können, was uns die Daten über das MED13L-Syndrom insgesamt verraten.
So können Sie uns helfen
Diese Studie ist auf Ihre Teilnahme angewiesen. Jede abgeschlossene Untersuchung, jeder wahrgenommene Nachsorgetermin und jeder zurückgesandte Fragebogen trägt zu dem Datensatz bei, der letztendlich Aufschluss darüber geben wird, wie die „Bereitschaft für klinische Studien“ beim MED13L-Syndrom aussieht. Wenn Sie an der Studie teilnehmen, bleiben Sie bitte am Ball – Ihre kontinuierliche Teilnahme über alle drei Jahre der Studie hinweg ist von entscheidender Bedeutung. Die Daten aus Jahr 1 sind nur dann aussagekräftig, wenn wir sie mit denen aus den Jahren 2 und 3 vergleichen können; daher ist die Teilnahme an den Folgebesuchen genauso wichtig wie der erste Besuch. Wenn Sie sich noch nicht angemeldet haben und Interesse haben, wenden Sie sich bitte an uns.
2. Umwidmung von Arzneimitteln
Status: Derzeit in der aktiven Forschungsphase – Beobachtungsstudie für 2027 geplant
Was versteht man unter der Umwidmung von Arzneimitteln?
Die Umwidmung von Medikamenten ist eine Strategie, bei der Forscher bereits zugelassene und für andere Erkrankungen gut erforschte Medikamente untersuchen und prüfen, ob diese möglicherweise auch beim MED13L-Syndrom helfen könnten. Da sich diese Medikamente bereits seit Jahren – manchmal sogar seit Jahrzehnten – als sicher erwiesen haben, können sie unseren Kindern potenziell viel schneller zur Verfügung stehen als ein völlig neu entwickeltes Medikament, dessen Entwicklung 10 bis 15 Jahre dauern kann.
Was wir herausgefunden haben
Durch eine Kombination aus Untersuchungen an aus iPS-Zellen gewonnenen Neuronen (bei denen wir aus von Patienten gespendeten Proben Gehirnzellen züchten) und der Analyse von Plasma-Protein-Biomarkern hat unser Forschungsteam einen vielversprechenden Wirkstoffkandidaten identifiziert: ein gängiges NSAID (nichtsteroidales Antirheumatikum), das offenbar einige der biologischen Unterschiede ausgleicht, die wir in MED13L-Zellen beobachten. Dieser Kandidat ergab sich unabhängig voneinander aus zwei verschiedenen Beweislinien, was unser Vertrauen in diesen Befund stärkt.
Wichtig: Diese Forschungsarbeiten befinden sich noch im Laborstadium und in einer frühen Auswertungsphase. Wir empfehlen oder genehmigen derzeit niemandem die Einnahme von Medikamenten. Bitte beginnen, beenden oder ändern Sie die Einnahme von Medikamenten nicht aufgrund dieser Informationen. Konsultieren Sie stets den Arzt Ihres Kindes, bevor Sie Entscheidungen bezüglich der Medikation treffen.
Was als Nächstes kommt: Beobachtungsstudie im Jahr 2027
Wir planen, diesen Wirkstoffkandidaten in eine Beobachtungsstudie zu überführen, die wir für das Jahr 2027 anstreben. Eine Beobachtungsstudie ist eine klinische Studie in einem frühen Stadium, bei der die Teilnehmer unter ärztlicher Aufsicht ein Medikament einnehmen, während die Forscher die gesundheitlichen Ergebnisse, die Sicherheit und die biologischen Marker über einen längeren Zeitraum hinweg sorgfältig beobachten. Im Gegensatz zu einer traditionellen randomisierten klinischen Studie dient eine Beobachtungsstudie dazu, erste Erkenntnisse aus der Praxis darüber zu gewinnen, ob ein Medikament in unserer spezifischen Population eine signifikante Wirkung zeigt. Dies ist ein wichtiger und notwendiger Schritt vor einer größeren, kontrollierten Studie.
Screening von Arzneimitteln auf ihre Wirkung auf die Mitochondrien
Parallel dazu führen wir ein Screening von Medikamenten im Frühstadium durch, das speziell auf die Auswirkungen des MED13L-Syndroms auf die Mitochondrien ausgerichtet ist. Untersuchungen in unseren Partnerlabors haben gezeigt, dass der Verlust von MED13L die Funktion der Mitochondrien beeinträchtigt, also der Energieproduktionsmaschinerie in den Zellen. Derzeit prüfen wir bereits vorhandene Medikamente, um festzustellen, ob sich mit einem davon diese Energiedefizite beheben lassen. Sollten wir Medikamente identifizieren, die eine signifikante und sichere Wirkung zeigen, könnte dies den Weg für eine zweite Beobachtungsstudie ebnen, die sich auf die Wiederherstellung der Mitochondrienfunktion konzentriert.
3. Klinische Biomarker
Status: Derzeit in der Forschungsphase – Validierung läuft
Was sind Biomarker?
Ein Biomarker ist ein messbarer Indikator im Körper, beispielsweise ein Protein im Blut, der Aufschluss über den Gesundheitszustand einer Person oder deren Ansprechen auf eine Behandlung gibt. Für das MED13L-Syndrom wären zuverlässige Biomarker ein entscheidender Fortschritt. Sie würden es uns ermöglichen, durch eine einfache Blutentnahme zu messen, ob eine Behandlung die beabsichtigte biologische Wirkung zeigt, ohne monatelang oder jahrelang auf beobachtbare klinische Veränderungen warten zu müssen.
Wo wir stehen
Im Rahmen unserer Proteomik-Forschung – einer groß angelegten Studie an Tausenden von Proteinen in Blutproben von Personen mit MED13L-Syndrom und passenden Kontrollpersonen – haben wir eine Reihe von potenziellen Biomarkern identifiziert, die Personen mit MED13L-Syndrom offenbar zuverlässig von der Allgemeinbevölkerung unterscheiden. Viele dieser Proteine stehen im Zusammenhang mit Immun- und Entzündungswegen, was mit den Beobachtungen von Familien und Ärzten übereinstimmt.
Was „Validieren“ bedeutet
Wir arbeiten derzeit daran, diese potenziellen Biomarker zu validieren. Validierung bedeutet, durch unabhängige Testmethoden und an weiteren Patientenproben zu bestätigen, dass diese Proteinunterschiede konsistent und zuverlässig sind und es sich nicht nur um einen einmaligen Befund handelt. Dies ist ein notwendiger Schritt, bevor Biomarker im klinischen Umfeld oder als Endpunkte in einer Arzneimittelstudie eingesetzt werden können. Man kann sich das so vorstellen, als würden wir sicherstellen, dass unser „Maßstab“ genau ist, bevor wir ihn zur Bewertung von Behandlungen verwenden.
So können Sie uns helfen: Die Biobank
Die Validierung von Biomarkern hängt davon ab, dass genügend Proben von genügend Personen vorliegen, um unsere Ergebnisse zu bestätigen. Wenn Sie die Möglichkeit haben, biologische Proben (z. B. Blut) für die Probenbank der Stiftung zur Verfügung zu stellen, bitten wir Sie, dies in Erwägung zu ziehen. Wir arbeiten kontinuierlich daran, diese Ressource auszubauen, und jede gespendete Probe stärkt unsere Fähigkeit, Biomarker zu validieren, zukünftige Studien voranzutreiben und die Entwicklung von Therapien zu beschleunigen. Das Biobank-Repositorium ist eine der konkretesten Möglichkeiten, wie Familien direkt zum Fortschritt der Forschung beitragen können.
4. MED13L-Gentherapie (CRISPRa)
Status: Langfristig – Entwicklung eines Proof-of-Concept läuft
Was ist die CRISPRa-Gentherapie?
Während die Umwidmung von Medikamenten und die Entwicklung von Biomarkern unsere kurzfristigen Prioritäten sind, investiert die Stiftung auch in längerfristige therapeutische Ansätze, die darauf abzielen, die eigentliche Ursache des MED13L-Syndroms zu bekämpfen. Bei den meisten Menschen mit MED13L-Syndrom liegt die Erkrankung daran, dass eine ihrer beiden Kopien des MED13L-Gens nicht richtig funktioniert – ein Zustand, der als Haploinsuffizienz bezeichnet wird. Die verbleibende gesunde Kopie ist zwar noch vorhanden, produziert aber allein nicht genug MED13L-Protein.
CRISPRa (CRISPR-Aktivierung) ist eine Gentherapie-Technologie, die die Aktivität der verbleibenden intakten Kopie eines Gens steigern kann, indem sie die gesunde Kopie im Wesentlichen dazu anregt, intensiver zu arbeiten und mehr Protein zu produzieren. Wichtig ist, dass CRISPRa die DNA nicht schneidet oder bearbeitet. Es nutzt eine deaktivierte Version des CRISPR-Werkzeugs, um die Genexpression sanft anzukurbeln, was es zu einem potenziell sichereren Ansatz als die herkömmliche Genbearbeitung macht. Einfach ausgedrückt: Wir versuchen, MED13L wieder einzuschalten.
Wo wir stehen
In Zusammenarbeit mit dem Labor von Dr. Nadav Ahituv an der University of California, San Francisco (UCSF), entwickeln wir derzeit CRISPRa-Konstrukte, die speziell für MED13L konzipiert sind. Dr. Ahituvs Labor hat bereits gezeigt, dass dieser Ansatz eine ähnliche Haploinsuffizienz (SCN2A) sowohl in menschlichen Neuronen als auch in Mausmodellen erfolgreich beheben kann. Nun haben sie ihr Augenmerk auf MED13L gerichtet und arbeiten aktiv an der Optimierung der molekularen Werkzeuge, die erforderlich sind, um die MED13L-Expression in menschlichen und Mauszellen zu steigern.
Diese Arbeit befindet sich noch in der Proof-of-Concept-Phase – das Team ermittelt derzeit die besten molekularen Leitmoleküle (sgRNAs) und verpackt diese in Trägermoleküle (AAV), die die Gehirnzellen erreichen können. Nach ihrer Validierung werden diese Werkzeuge an unsere Partnerlabore weltweit weitergegeben, um sie in Zell- und Tiermodellen des MED13L-Syndroms zu testen.
Warum das wichtig ist
Die Gentherapie stellt den direktesten Ansatz zur Behandlung der eigentlichen Ursache des MED13L-Syndroms dar. Auch wenn sie noch weiter von der klinischen Anwendung entfernt ist als die Umwidmung von Medikamenten, bringt uns jeder Schritt, den wir jetzt unternehmen – die Entwicklung der Konstrukte, die Tests in Zellen, die Validierung in Tiermodellen –, einer Zukunft näher, in der eine gezielte genetische Behandlung des MED13L-Syndroms möglich ist. Die oben beschriebenen Daten zum natürlichen Krankheitsverlauf, die Biomarker und die Arbeiten zur Umwidmung von Medikamenten stehen nicht losgelöst von diesem Ziel; sie fließen direkt in dieses ein, indem sie die klinische Infrastruktur bereitstellen, die erforderlich ist, um Gentherapien schließlich am Menschen zu testen.
So können Sie uns helfen
Die Entwicklung der Gentherapie hängt vom Erfolg aller vorangegangenen Programme ab. Die Daten aus der Naturgeschichtsstudie legen die klinischen Endpunkte fest, die in einer Gentherapie-Studie gemessen werden müssen. Die Biomarker ermöglichen es uns, biologische Veränderungen zu erkennen. Die Arbeit im Bereich der Arzneimittel-Umwidmung schafft die Infrastruktur für klinische Studien und die behördlichen Beziehungen, die wir benötigen werden. Ihre Teilnahme an der Naturgeschichtsstudie, Ihre Spenden für die Biobank und Ihr Engagement für die Stiftung tragen alle direkt dazu bei, den Weg zu diesem langfristigen Ziel zu ebnen.
Wie alles zusammenhängt
Diese vier Programme sind keine isolierten Maßnahmen – sie sind so konzipiert, dass sie aufeinander aufbauen:
- Daten aus der natürlichen Krankheitsverlaufsbeobachtung (Happening Now) geben Aufschluss darüber, was in einer klinischen Studie gemessen werden sollte.
- Die Umwidmung von Medikamenten (derzeit in Arbeit → Ziel ist die Konzeption einer Studie im Jahr 2027) bietet uns den schnellsten Weg zu einer Behandlung, die für die Betroffenen zugänglich ist.
- Biomarker (derzeit im Einsatz → Validierung läuft) bieten uns die Möglichkeit, die Wirksamkeit einer Behandlung mittels einer Blutuntersuchung zu messen.
- Die Gentherapie (langfristig) ist das ultimative Ziel, um die genetische Ursache an der Wurzel zu bekämpfen.
Jedes einzelne Element stärkt die anderen. Die Naturgeschichtsstudie und die Arbeit an Biomarkern bilden die Grundlage für jede künftige klinische Studie – ganz gleich, ob dabei ein umgewidmetes Medikament oder letztendlich eine Gentherapie getestet wird. Ihre Teilnahme an der Naturgeschichtsstudie und Ihre Beiträge zur Biobank ermöglichen all diese Bemühungen unmittelbar.
Dankeschön
Ohne die MED13L-Gemeinschaft wäre diese Arbeit nicht möglich. Jede Familie, die sich für die Naturgeschichtsstudie angemeldet, Proben gespendet, Forschungsstandorte besucht oder sich einfach für die Mission der Stiftung engagiert hat, leistet einen Beitrag zu einem Forschungsprogramm, das es vor wenigen Jahren noch gar nicht gab. Wir schaffen etwas Greifbares, und wir schaffen es gemeinsam.
Wir werden Sie weiterhin auf dem Laufenden halten, sobald wichtige Meilensteine erreicht werden. Sollten Sie Fragen zu einem der hier beschriebenen Programme haben, zögern Sie bitte nicht, sich an uns zu wenden.
Dr. Ricardo N. Ramirez
Wissenschaftlicher Leiter, MED13L Foundation
