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Principales caractéristiques cliniques

Manifestations principales (>99 % des cas) :

• Retard de développement léger à profond
• Déficience intellectuelle (100 % – allant de légère à grave, le plus souvent modérée)
• Hypotonie (63 %)
• Problèmes neurocomportementaux (~60 %) – traits autistiques, agitation/agressivité, nervosité, automutilation, crises de colère, amabilité excessive, hyperactivité
• Traits faciaux caractéristiques (>99 %) – arête nasale déprimée, nez bulbeux, bouche ouverte hypotone

Autres caractéristiques communes :

• Anomalies musculo-squelettiques (51 %) – touchant les pieds/mains
• Manifestations oculaires/problèmes de vision (31 %) – principalement le strabisme
• Malformations cardiaques congénitales (23 %)
• Crises épileptiques (22 %)
• Anomalies observées à l'imagerie cérébrale : ventriculomégalie, anomalies de la myélinisation, corps calleux fin ou absent.
• Déficience auditive (6 %)

Développement de la parole et de la motricité

• Parole : 99 % ont un retard de langage ou sont complètement muets ; beaucoup manquent de langage expressif.
• Étapes importantes du développement moteur : s'asseoir entre 8 et 17 mois ; marcher entre 20 mois et 3 ans et demi (lorsque cela est acquis)
• La plupart des personnes peuvent se déplacer, mais certaines ont besoin d'aide.

Diagnostic

• Confirmé par des tests génétiques moléculaires révélant une variante pathogène hétérozygote dans le gène MED13L.
• Généralement identifié par séquençage de l'exome/génome ou par des panels de gènes liés à la déficience intellectuelle.
• Environ 90 à 95 % des variants détectés par analyse séquentielle
• Environ 5 à 10 % sont des délétions/duplications.

Génétique

• Hérédité : autosomique dominante
• La plupart des cas : De novo (nouvelle mutation, non héréditaire)
• Cas rares : hérité d'un parent mosaïque, apparemment non affecté.
• Pénétrance : complète (100 % des personnes présentant la variante manifestent des symptômes)

Corrélations génotype-phénotype

• Les variants faux-sens semblent associés à des manifestations plus graves, notamment :
  • Retard moteur sévère
  • Taux plus élevés de crises
  • Absence plus fréquente de la parole et de la marche
  • Augmentation des traits autistiques

Approche managériale

Traitement des manifestations :

• Interventions standardisées en matière de développement, d'intelligence et de comportement
• Médicaments antiépileptiques au besoin
• Traitement orthopédique pour les problèmes squelettiques
• Prise en charge cardiaque des malformations cardiaques congénitales
• Soins ophtalmologiques pour les problèmes de vision
• Appareils auditifs, le cas échéant
• Thérapie alimentaire ; sonde gastrique si nécessaire
• Travail social et soutien familial

Recommandations en matière de surveillance :

• Surveiller les progrès du développement, les besoins éducatifs et le comportement à chaque visite.
• Évaluer régulièrement la mobilité et les capacités d'autonomie
• Dépistage clinique de la scoliose à l'aide de radiographies, si nécessaire
• Évaluation audiologique annuelle
• Évaluation ophtalmologique régulière
• Surveiller l'état nutritionnel et la sécurité alimentaire
• Dépistage de l'insuffisance respiratoire/aspiration

Soutien éducatif/développemental

• Programmes d'intervention précoce (0 à 3 ans)
• École maternelle spécialisée dans le développement (3 à 5 ans)
• Plans d'éducation individualisés (PEI)
• Physiothérapie, ergothérapie et orthophonie
• Moyens de communication alternatifs (appareils de CAA) lorsque nécessaire
• Analyse comportementale appliquée (ABA) pour les comportements liés à l'autisme

Mécanisme moléculaire

• La protéine MED13L fait partie du complexe Mediator qui contrôle la transcription de l'ARN polymérase II.
• Les variants pathogènes provoquent des anomalies transcriptionnelles.
• La maladie résulte probablement d'une haploinsuffisance (insuffisance de protéines provenant d'une copie fonctionnelle).
• Peut également entraîner une mauvaise localisation de la cycline C, affectant ainsi la fonction mitochondriale.

Pronostic

• La durée de vie semble normale – plusieurs adultes ont été signalés.
• Plus de 100 cas publiés à ce jour
• La plupart des personnes ont besoin d'un soutien continu et d'une éducation spécialisée.
• Certains parviennent à une relative indépendance grâce à un soutien éducatif.

Prévalence

• Prévalence exacte inconnue
• Plus de 100 cas publiés
• Probablement sous-diagnostiqué en raison de la variabilité des symptômes