Публикация

Основные клинические особенности

Основные проявления (>99% случаев):

• От легкой до глубокой задержки развития
• Интеллектуальная инвалидность (100% — от легкой до тяжелой, чаще всего средней степени)
• Гипотония (63%)
• Нейроповеденческие проблемы (~60%) – аутистические черты, возбуждение/агрессия, беспокойство, самоповреждение, истерики, чрезмерная дружелюбие, гиперактивность
• Характерные черты лица (>99%) – впалый нос, бульбозный нос, гипотонический открытый рот

Другие общие особенности:

• Нарушения опорно-двигательного аппарата (51%) – затрагивающие стопы/руки
• Глазные проявления/проблемы со зрением (31%) – в основном косоглазие
• Врожденные пороки сердца (23%)
• Судороги (22%)
• Аномалии визуализации головного мозга – вентрикуломегалия, дефекты миелинизации, тонкое/отсутствующее мозолистое тело
• Нарушение слуха (6%)

Развитие речи и моторики

• Речь: 99% имеют задержку речевого развития или полное отсутствие речи; у многих отсутствует выразительная речь.
• Важные этапы развития моторики: сидение в возрасте от 8 до 17 месяцев; ходьба в возрасте от 20 месяцев до 3,5 лет (когда достигнуто)
• Большинство людей могут передвигаться самостоятельно, хотя некоторым требуется помощь.

Диагностика

• Подтверждено молекулярно-генетическим тестированием, показавшим гетерозиготную патогенную вариацию в MED13L.
• Обычно выявляется посредством секвенирования экзома/генома или панелей генов, связанных с умственной отсталостью.
• ~90–95 % вариантов, обнаруженных при анализе последовательности
• ~5-10% — делеции/дупликации

Генетика

• Наследственность: аутосомно-доминантная
• В большинстве случаев: De novo (новая мутация, не унаследованная)
• Редкие случаи: унаследован от родителя с мозаичным синдромом, который, по-видимому, не страдает этим заболеванием.
• Пенетрантность: полная (100 % людей с вариантом проявляют симптомы)

Корреляции генотипа и фенотипа

• Миссенс-варианты, по-видимому, связаны с более тяжелыми проявлениями, в том числе:
  • Серьезная задержка моторного развития
  • Более высокая частота судорог
  • Более частое отсутствие речи и ходьбы
  • Усиление аутистических черт

Подход к управлению

Лечение проявлений:

• Стандартизированные меры по развитию, интеллектуальному и поведенческому вмешательству
• Противосудорожные препараты по мере необходимости
• Ортопедическое лечение проблем скелета
• Лечение врожденных пороков сердца
• Офтальмологическая помощь при проблемах со зрением
• Слуховые аппараты, когда это необходимо
• Терапия питанием; гастростомическая трубка, если необходимо
• Социальная работа и поддержка семьи

Рекомендации по наблюдению:

• Контролировать прогресс в развитии, образовательные потребности и поведение при каждом посещении
• Регулярно оценивайте мобильность и навыки самообслуживания
• Клиническое обследование на сколиоз с рентгенографией по мере необходимости
• Ежегодная аудиологическая оценка
• Регулярное офтальмологическое обследование
• Контролировать состояние питания и безопасность кормления
• Скрининг на аспирацию/респираторную недостаточность

Поддержка в области образования/развития

• Программы раннего вмешательства (возраст 0-3 года)
• Дошкольное развитие (возраст 3-5 лет)
• Индивидуальные образовательные планы (IEP)
• Физическая, профессиональная и логопедическая терапия
• Альтернативные методы коммуникации (устройства AAC) при необходимости
• Прикладной анализ поведения (ABA) для поведения, связанного с аутизмом

Молекулярный механизм

• Белок MED13L входит в состав комплекса Mediator, контролирующего транскрипцию РНК-полимеразы II.
• Патогенные варианты вызывают дефекты транскрипции
• Заболевание, вероятно, является результатом гаплоинсуфициентности (недостаточное количество белка из одной рабочей копии).
• Может также вызывать неправильную локализацию циклина C, влияя на функцию митохондрий.

Прогноз

• Продолжительность жизни кажется нормальной – было зарегистрировано несколько взрослых особей.
• На сегодняшний день опубликовано более 100 случаев
• Большинство людей нуждаются в постоянной поддержке и специальном образовании.
• Некоторые достигают относительной независимости благодаря поддержке в области образования

Распространенность

• Точная распространенность неизвестна
• Более 100 опубликованных случаев
• Вероятно, недодиагностируется из-за разнообразных проявлений